جهش CALR

جهش CALR

چه چیزی در حال آزمایش است؟

ژن calreticulin که به اختصار CALR نامیده می شود، مسئول ساخت پروتئینی به نام calreticulin است. عملکرد دقیق پروتئین calreticulin تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است، اما احتمالاً در تضمین تاخوردگی صحیح پروتئین های جدید، حفظ سطح صحیح کلسیم در سلول ها و تعدادی از عملکردهای سلولی دیگر نقش دارد. جهش های ژن CALR با نئوپلاسم های مغز استخوان که باعث تولید بیش از حد سلول های خونی می شود، مرتبط است. این اختلالات خونی در مجموع به عنوان نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPN) شناخته می شوند. تست جهش CALR به دنبال ناهنجاری در ژن CALR برای کمک به تشخیص و طبقه بندی MPN ها می باشد.

MPN هایی که بیشتر با جهش های CALR مرتبط هستند عبارتند از:

ترومبوسیتمی ضروری (ET) – تعداد زیادی سلول تولید کننده پلاکت (مگاکاریوسیت) در مغز استخوان وجود دارد.

میلوفیبروز اولیه (PMF)، همچنین به عنوان میلوفیبروز مزمن ایدیوپاتیک یا متاپلازی میلوئید آگنوژنیک شناخته می شود – تعداد زیادی سلول و سلول تولید کننده پلاکت وجود دارد که بافت اسکار را در مغز استخوان تولید می کند.

جهش های CALR دومین ناهنجاری ژنتیکی شایع (پس از جهش JAK2) است که با ترومبوسیتمی اساسی یا میلوفیبروز اولیه همراه است. آنها در حدود ۲۰-۲۵٪ از بزرگسالان مبتلا به ET و ۲۵-۳۰٪ از بزرگسالان مبتلا به PMF وجود دارند. اگرچه نادر است و در کودکان به خوبی شناخته نشده است، ۵۰٪ از بیماران PMF کودکان دارای جهش CALR بودند.

جهش CALR بر خلاف ارثی، پس از تولد به دست می آید. این بیماری در اثر افزودن یا حذف مقادیر کمی از مواد ژنتیکی به ناحیه ای از ژن به نام اگزون ۹ ایجاد می شود. این منجر به پروتئین غیر طبیعی calreticulin می شود. هنوز مشخص نیست که چگونه پروتئین جهش یافته منجر به علائم و نشانه های MPN می شود. در حالی که بیش از ۵۰ نوع جهش CALR یافت شده است، تنها دو نوع رایج مرتبط با MPN ها در آزمایش PCR معمولی گنجانده شده اند. تجزیه و تحلیل مبتنی بر توالی یابی نسل بعدی (NGS) باید همه گونه های جهش را شناسایی کند اما به طور گسترده در دسترس نیست.

علاوه بر کمک به تشخیص MPN ها، آزمایش جهش CALR می تواند اطلاعاتی در مورد پیش آگهی فرد ارائه دهد. مطالعات نشان داده است که در مقایسه با افراد دارای جهش JAK2، افرادی که دارای جهش CALR بودند، دوره بیماری خفیف‌تری داشتند، علائم و نشانه‌های لخته شدن خون (قسمت‌های ترومبوتیک) کمتر و بقای بهتری داشتند.

سوالات متداول

چگونه استفاده می شود؟

تست جهش CALR برای کمک به تشخیص و طبقه بندی اختلالات مغز استخوان که منجر به تولید بیش از حد سلول های خونی می شود، استفاده می شود. این اختلالات به عنوان نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPN) شناخته می شوند.

جهش های CALR دومین ناهنجاری ژنتیکی شایع مرتبط با دو نوع MPN هستند: ترومبوسیتمی ضروری (ET) و میلوفیبروز اولیه (PMF).

آزمایش برای ناهنجاری های ژنتیکی مرتبط با MPN ها معمولاً به عنوان پیگیری انجام می شود اگر فردی دارای افزایش قابل توجهی هموگلوبین، هماتوکریت، تعداد گلبول های قرمز و/یا پلاکت ها باشد، یا یافته های اسمیر خون که نشان دهنده میلوفیبروز است، همراه با علائم و نشانه های بالینی که نشان دهنده MPN است.

آزمایش جهش CALR معمولاً همراه با آزمایش‌های دیگر جهش‌های مرتبط با MPN‌ها، مانند تست‌های جهش BCR-ABL1 و JAK2 انجام می‌شود.

چه زمانی انجام داده می شود؟

آزمایش جهش CALR ممکن است همراه با سایر آزمایش‌ها زمانی که پزشک مشکوک به نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو (MPN) مانند ترومبوسیتمی اساسی (ET) یا میلوفیبروز اولیه (PMF) باشد، تجویز شود. معمولاً پس از اینکه آزمایش فردی مشکوک به داشتن MPN برای جهش ژن های BCR-ABL1 و JAK2 منفی شد، آزمایش می شود.

گاهی اوقات افراد مبتلا به MPN ممکن است هیچ علامتی نداشته باشند یا علائم کمی نسبتاً خفیف داشته باشند که ممکن است سال‌ها قبل از شناسایی به عنوان MPN وجود داشته باشند، اغلب در طول یک دوره معمول فیزیکی. با این حال، یک پزشک ممکن است به MPN مشکوک شود و زمانی که یک فرد نتایج غیرطبیعی در شمارش کامل خون (CBC) همراه با چندین علامت و نشانه داشته باشد، آزمایش تجویز کند:

• بزرگ شدن طحال (سپلنومگالی) یا کبد (هپاتومگالی)، درد شکم
• لخته شدن بیش از حد (به عنوان مثال، لخته شدن خون در ورید یا شریان)
• کبودی یا خونریزی آسان
• سردرد، سرگیجه، مشکلات بینایی
• علائم و نشانه های مرتبط با کم خونی، مانند خستگی و ضعف
• نتیجه این تست چه چیزی را نشان می دهد؟

مثبت بودن تست جهش CALR به این معنی است که فرد احتمالاً دارای نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو (MPN)، به ویژه ترومبوسیتمی ضروری (ET) یا میلوفیبروز اولیه (PMF) است.

ممکن است برای تعیین MPN و ارزیابی شدت آن، آزمایش‌های دیگری مانند بیوپسی مغز استخوان انجام شود.

حدود ۲۰-۲۵٪ از بزرگسالان مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری و ۲۵-۳۰٪ از بزرگسالان مبتلا به میلوفیبروز اولیه دارای جهش CALR هستند. این جهش همچنین به ندرت در افراد مبتلا به لوسمی میلومونوسیتی مزمن (CMML)، لوسمی میلوئید حاد (AML)، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) و لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) یافت می شود.

در سال ۲۰۱۶، سازمان بهداشت جهانی (WHO) معیارهای تشخیصی خود را برای MPN ها تجدید نظر کرد. وجود جهش اگزون ۹ CALR یکی از سه معیار اصلی لیست شده برای تشخیص ET و PMF است.

حامل یک ژن جهش یافته CALR می تواند پیامدهایی برای پیش آگهی MPN فرد و پیشرفت بیماری داشته باشد. مطالعات نشان داده است که افراد مبتلا به جهش CALR بقای کلی بهتری نسبت به افرادی که دارای جهش JAK2 یا لوسمی میلوپرولیفراتیو (MPL) هستند، دارند. افراد مبتلا به جهش CALR نسبت به افرادی که دارای ET JAK2 مثبت هستند، خطر کمتری برای لخته شدن خون (ترومبوز) مضر دارند.

یک نتیجه منفی معمولاً به این معنی است که جهش CALR مورد آزمایش برای آن شناسایی نشده است. ممکن است نتیجه منفی داشته باشید و همچنان دارای یک جهش غیر معمول CALR باشد که آزمایش نتواند آن را تشخیص دهد. همچنین ممکن است، هرچند بعید است، که این آزمایش نتوانست جهش اگزون ۹ CALR را تشخیص دهد. توجه داشته باشید که تجزیه و تحلیل مبتنی بر توالی یابی نسل بعدی (NGS) باید همه گونه های جهش را در ژن CALR شناسایی کند، اما این آزمایش به طور گسترده در دسترس نیست.

نتیجه منفی امکان داشتن MPN را رد نمی کند. ۱۰ تا ۱۵ درصد از موارد ترومبوسیتمی ضروری و میلوفیبروز اولیه هیچ ناهنجاری ژنتیکی مشترک مرتبط با آنها ندارند، یعنی برای جهش‌های JAK2، CALR و MPL (معروف به “MPN سه‌گانه منفی”) منفی است.

آیا چیز دیگری هست که باید بدانم؟

کشف جهش های ژنتیکی زیربنایی MPN ها، که از سال ۲۰۰۵ آغاز شد، یک گام مهم رو به جلو در درمان آنها بود. داروهایی به نام درمان‌های هدفمند که برای مهار پروتئین‌های غیرطبیعی زیربنای این شرایط طراحی شده‌اند، نسبت به درمان‌های MPN معمولی مؤثرتر هستند. در حالی که درمان های هدفمند برای مهار ژن JAK2 توسعه یافته است، CALR اخیراً کشف شده است و درمان هایی برای مهار آن هنوز در حال مطالعه هستند. به طور کلی، توسعه درمان های هدفمند برای درمان MPN ها یک حوزه مطالعاتی امیدوارکننده و فعال است.

آیا جهش CALR ارثی است؟

خیر، جهش CALR مرتبط با MPN ها جسمی است، به این معنی که در طول تقسیم سلولی به دست می آید و به کودکان منتقل نمی شود.

آیا می توان این آزمایش را در مطب پزشک من انجام داد؟

آزمایش جهش CALR باید در آزمایشگاهی انجام شود که آزمایش مولکولی را انجام می دهد. این توسط هر آزمایشگاهی ارائه نمی شود و اغلب باید به آزمایشگاه مرجع ارسال شود.

نتایج آزمایش جهش CALR چقدر طول می کشد؟

نتایج آزمایش ممکن است چند روز تا دو هفته طول بکشد تا برسد.

آیا جهش های ژنتیکی دیگری در ارتباط با MPN ها وجود دارد؟

بله، جهش های JAK2 در بیش از ۹۵ درصد موارد پلی سیتمی ورا (PV) یافت می شود. جهش های JAK2 همچنین با ۵۰ تا ۶۰ درصد موارد ترومبوسیتمی اساسی (ET) و میلوفیبروز اولیه (PMF) همراه است. علاوه بر این، جهش در ژن لوسمی میلوپرولیفراتیو (MPL) در درصد کمی از بیماران بالغ ET و PMF دیده می شود، اما با PV مشاهده نمی شود. اگر فردی ناقل جهش CALR باشد، آن شخص حامل جهش‌های JAK2 یا MPL نخواهد بود، یعنی متقابل هستند. PV، ET و PMF همگی در کودکان و نوجوانان نادر هستند و اگرچه ممکن است جهش‌ها به اندازه بزرگسالان مبتلا به همین بیماری‌ها رایج نباشد، اطلاعات زیادی در دست نیست. آزمایش ژنتیک همچنین گاهی اوقات برای بررسی وجود یا عدم وجود کروموزوم فیلادلفیا (Ph’) یا انتقال BCR-ABL1 در فردی که مشکوک به لوسمی میلوئیدی مزمن است، استفاده می‌شود.